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“萌”教授和他那些精彩的全合成

X一MOL资讯2018-04-15 15:12:04


近期,来自加州大学伯克利分校(UC-Berkeley)化学系的青年化学家、“萌”教授Tom Maimone在顶级期刊《Science》上发表了一篇9步合成复杂二倍半萜天然产物的全合成文章,引起了化学圈内的热议,好评如潮,点赞不断(“萌”教授这一称号的起源以及Science论文解读,点击这里)。我们向“萌”教授致敬的同时,也来八卦一下的他的星路历程。从他的教育背景和科研经历中可以看出高水平文章的发表绝非偶然,他也是经了一番寒彻骨,才有今天的梅花扑鼻香的。那么他受过哪些高人指点?又是如何“练就绝世武功”的呢?


Tom Maimone出生在纽约的北部小城华沙,少年时光都在那里度过。他最开始在纽约州立大学(SUNY)读本科,两年后转入UC-Berkeley,师从Dirk Trauner教授进行本科研究,2004年他以高荣誉获得了学士学位。从2005秋天开始,他在斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)Phil S. Baran教授的指导下攻读博士学位。在Baran实验室,Maimone完成了hapalindole U和ambiguine H等生物碱的无保护基全合成,以第一作者身份参与完成了复杂的二萜vinigrol。2009秋天,Maimone到MIT的Buchwald教授实验室进行博士后研究,主要从事钯催化的碳-氧和碳-氟键的形成。2012年7月,Maimone重返母校UC-Berkeley担任化学系助理教授,开始独立研究,从此“萌”教授正式登场。


“萌”教授实验室全家福。图片来源:University of California, Berkeley


“萌”教授在南开大学骑自行车


正所谓名师出高徒,了解了“萌”教授的老师是谁,我们大概也就知道他受过什么样的训练了。在Dirk Trauner那里,他主要从事仿生合成的研究;在超级新星、合成大牛Phil Baran那里,从事复杂天然产物全合成研究,以一作身份发表了6篇文章,其中两篇NatureJACSAngew各一篇;博士后期间,主要从事有机合成方法学的研究。这些经历为他科研之路打下了非常坚实的基础,独立工作以后,他主要从事复杂天然产物全合成研究,四年来,已经斩获6篇paper,其中1篇Science,2篇JACS,2篇Angew,都是全合成文章,而且都是不超过10步的非常短小精彩的全合成。“萌”教授也已经培养了一些优秀的学者教授,陕西师范大学化学系的赵玉明副教授就曾经在Maimone实验室进行过博士后研究。


下面我们就简要欣赏一些”萌”教授那些短小精彩的全合成。


一、本科阶段


Tom Maimone在Dirk Trauner课题组主要从事仿生合成的研究,以JACS二作身份参与完成了许多天然产物的仿生全合成。如图所示,不饱和醛化合物46和简单的苯醌化合物41缩合后,发生氧杂的6Π电环化反应得到化合物47,再发生分子内DA反应得到天然产物pinnatal,pinnatal再发生逆DA反应得到sterekunthal A。后者再在Rh催化剂作用下脱去醛基并氧化芳构化得到anthrakunthone。



Malerich, J. P.; Maimone, T. J.; Elliot, G. M.; Trauner, D. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 6276-6283

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja050092y


在这篇JACS中,作者按照氧杂6Π电环化反应/DA 反应的仿生合成策略,总共完成了Pinnatal, isopinnatal, sterekunthals A 和 B, pyranokunthones A 和 B, anthrakunthone等多个萘醌类天然产物,并研究了催化的氧杂6Π电环化反应。


二、博士阶段


Tom Maimone博士阶段的主要工作是:1.几个吲哚生物碱的无保护基全合成,这也是Phil Baran提倡的新合成思想之一;2.参与完成复杂天然产物vinigrol,这是vinigrol的首例全合成,也是Phil Baran的成名作之一。


Baran, P. S.; Maimone, T. J.; Richter, J. M. Nature, 2007, 446, 404-408

http://www.nature.com/nature/journal/v446/n7134/abs/nature05569.html 


在几个吲哚生物碱的合成中,作者从生源合成中得到启发,合理设计合成路线:以吲哚和羰基化合物的氧化偶联反应为起始步骤,经钯催化的环化反应后还原胺化接着引入异氰基,完成hapalindole U的不对称全合成,通过硼化学和光照反应,在吲哚的二位引入叔戊烯基,完成ambiguine H的不对称全合成,下图为庆祝时的分子蛋糕。以吲哚的氧化偶联反应等为关键步骤,作者还完成了fischerindole I、welwitindolinone A等几个分子的不对称全合成,均没有使用保护基,简洁高效,文章发表在Nature上。



在vinigrol的全合成中,作者利用了两次DA反应和Grob 碎裂化反应为关键步骤构建了核心骨架,总共23步,3%的总收率完成了极具挑战性的明星分子vinigrol首例全合成。

Maimone, T. J.; Voica, A. F.; Baran, P. S. Angew. Chem Int. Ed., 2008, 47, 3054-3056.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.200800167/full


Maimone, T. J.; Shi, J.; Ashida, S.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc., 2009, 47, 17066-17067.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja908194b


可以看出,“萌”教授在博士期间接受过优秀的全合成训练,而且硕果累累。这为他后来的独立研究打下了坚实的基础。独立后,高效简洁地合成复杂天然产物,文章中也可以看出具有乃师风格。“萌”教授博士后期间主要从事钯催化的碳-氧和碳-氟键形成的方法学研究,这里不再赘述,我们直接欣赏他独立后的精彩全合成工作。


三、独立后的工作


1. “萌”教授独立后的第一篇文章就是利用导向基诱导的碳氢键芳基化简洁高效地合成芳基萘满木质素类天然产物Podophyllotoxin(1)。从简单苯并环丁醇化合物15出发,碱性条件下发生逆2+2,再和不饱和酰胺化合物16发生4+2反应得到苯并六元环中间体,原位还原酯基并用丙酮叉保护二醇得到单一异构体化合物14,酰胺作为导向基,在筛选最佳的钯催化碳氢键芳基化条件下在苄位立体选择性引入芳基,最后三氟乙酸/水的条件下脱去丙酮叉保护,同时内酯化得到天然产物Podophyllotoxin(1),总共只用了3步。


Ting, C. P.; Maimone, T. J. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 3115-3119.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201311112/abstract 


2. 同年,“萌”教授还在JACS上发表了4步合成抗疟药豆蔻过氧化物Cardamom Peroxide的全合成文章。从手性原料桃金娘烯醛(−)-Myrtenal出发,经McMurry反应形成三烯化合物5,再和氧气发生4+2环加成,打开过氧键并氧化得到二酮化合物8,锰催化自由基条件下发生氧Michael反应,以7-endo方式关环,羰基α-位的自由基再和氧气反应形成过氧,三苯基膦还原得到cardamom peroxide,其结构和立体化学也由单晶予以确证,总共只用了4步!

Hu, X.; Maimone, T. J. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 5287-5290.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja502208z 


3. 2015年,“萌”教授还在Angew上发表了无保护基、7步总产率13%不对称合成多环二萜chatancin的文章,这是赵玉明博士完成的。从手性醛化合物6出发,经Mukaiyama 插烯Aldol反应、DMP氧化得到化合物9,脱去丙酮叉保护基,烯醇羟基OTf化,插羰酯基化反应后加热条件下发生分子内DA反应得到化合物12和13,12再烯丙位氯代得到化合物16,16在锌、加热条件下分子内氯和内酯羰基发生反应形成碳碳键,得到半缩酮17,最后氢化就以高收率得到天然产物chatancin,并由单晶确定其结构。

Zhao, Y.-M.; Maimone, T. J. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1223.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201410443/abstract 


4. 2015年,“萌”教授还在JACS上发表了10步合成多异戊烯基取代的间苯三酚类天然产物(PPAP)hyperforin。从2-甲基环戊烯酮出发,经由Michael反应和羰基α-位的烷基化引入两个异戊烯基,再在另一侧羰基α-位引入异戊烯基,得到化合物8,碱性条件下和环丁内酯化合物发生反应得到6-5并环化合物9,将羰基转化为烯醇式,在PhI(OAc)2做氧化剂的条件下发生氧化扩环反应得到桥环化合物13,最后再在羰基α-位引入异戊烯基就完成了hyperforin的全合成,非常简洁高效,这也为其它PPAP天然产物的合成提供了借鉴。

Ting, C.P.; Maimone, T. J. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10516.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b06939 


5. 近期,“萌”教授又在Science上发表了9步合成复杂二倍半萜的神文,利用了仿生的策略,以程序化可控的自由基串联环化反应为关键步骤,非常简洁高效!详情见X-MOL的报道:“萌”教授的Science好文:9步立体选择性合成二倍半萜


“萌”教授自独立工作以来,总共发了五篇全合成文章,都是高水平文章,题目中都可以看到步骤短、快速高效、无保护基等字眼,都不超过10步,文章中可以看到仿生合成的思想和串联反应的设计,符合原子经济性和步骤经济性的理想化合成的要求,具有乃师Phil Baran的风格。可以看出他在求学期间的训练是非常扎实到位的,博士期间几个复杂天然产物的全合成使他对天然产物的理解更到位,切断也更合理。当我们还在叹服膜拜当代合成超级新星Phil Baran的时候,殊不知的他的学生像Scripps的Ryan A. Shenvi、UC-Berkeley的Tom Maimone已经作为新的新星冉冉升起了,膜拜的同时,更重要的还是要学习他们那种对化学的热爱和执着,学习他们在复杂天然产物全合成中的坚持和奇思妙想,扎实求学,用心科研,我们中间也会出现像他们这样的新星的!亲们,做好准备了吗?


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